Расстройства аутистического спектра (РАС) — совокупность нарушений в развитии нервной системы с высокой фенотипической и генетической гетерогенностью, затрудняющих развитие способностей к установлению и поддержанию социального взаимодействия и коммуникации, а также характеризующихся ограниченностью интересов и повторяющимися действиями. Примерно у одного из 54 детей в Соединенных Штатах диагностируют РАС. В России же число страдающих аутизмом за последние года выросло более чем вдвое: если в 2014-м их было 13 897 человек, то в 2018 году — уже 31 415.
Предположительно, риску развития таких заболеваний способствуют тысячи генетических вариаций — как распространенных, так и редких, — однако пока лишь около 30% случаев РАС можно объяснить известными структурными изменениями. Причем ни один ген не вносит вклад в более чем 2% случаев, отмечают специалисты.
Коллектив ученых из Юго-западного медицинского центра Техасского университета (США) и Лейпцигского университета (Германия) адаптировали классический метод под названием прямая генетика (подход к определению генетической основы, ответственной за фенотип) для обнаружения новых генов, участвующих в расстройствах аутистического спектра. Результаты исследования опубликовали в журнале eLife.
«Трудной частью работы было обнаружить мутации. Это нужно было сделать путем клонирования, — рассказал один из авторов статьи Брюс Бётлер, доктор медицины и лауреат Нобелевской премии по физиологии и медицине 2011 года. — Мы разработали платформу, благодаря которой, когда вы видите фенотип, в то же время узнаете причину мутации».
Исследование проводили на мышах: таким образом, когда подопытные демонстрировали определенный фенотип или интересующий признак, ученые почти сразу понимали, какая генетическая мутация ответственна за это. Такой подход использовали в сочетании со скринингом, разработанным для выявления у грызунов схожего с расстройством аутистического спектра поведения.
«Мышиные модели нарушений развития нервной системы, включая модели РАС, имеют тенденцию реже вокализировать или отображать аномальные параметры вокализации по сравнению с мышами дикого типа. Кроме того, способность строить общее гнездо — показатель общительности у мышей», — пишут ученые. Они зафиксировали качество и количество вокализаций у молодых грызунов, несущих индуцированные генетические мутации. Так авторы работы обнаружили, что качество вокализаций было другим у мышей с мутациями гена KDM5A. А впоследствии оказалось, что у подопытных, полностью лишенных KDM5A, наблюдается серьезный дефицит этих вокализаций. Помимо этого, мыши, лишенные KDM5A, демонстрировали повторяющееся поведение и дефицит социального взаимодействия, проблемы с обучением и памятью — признаки расстройства аутистического спектра.
Что примечательно, ранее не было известно, приводят ли мутации с потерей функции KDM5A к РАС или другим расстройствам нервного развития. Также исследователям удалось выяснить, есть ли мутации KDM5A и у страдающих аутизмом людей. Благодаря совместным международным усилиям у девяти пациентов с расстройствами аутистического спектра выявили изменения гена KDM5A: у восьми из них еще и полностью отсутствовали способности к речи.
«Мы определили новый генетический подтип аутизма и собираемся найти больше пациентов с мутациями в KDM5A, — добавляют ученые. — Это также имеет прямое влияние на диагноз. Когда врач получает результат клинического секвенирования, который сообщает о мутации KDM5A, это становится известным геном аутизма». При этом авторы исследования сравнивают РАС с раком — поскольку это совокупность индивидуально редких форм аутизма с сотнями различных генетических причин. Мутации в гене KDM5A, судя по всему, как раз одна из таких форм.
В планах исследователей — дальнейшее определение роли этого гена в мозге: таким образом они надеются обнаружить цель, которая поможет в разработке возможных методов лечения. Вероятно, получится выявить еще больше генов, ответственных за развитие расстройства аутистического спектра. «В какой-то момент мы дойдем до стадии, когда сможем насытить геном мутациями и теоретически найти каждый ген, участвующий в в социальном поведении и познании. Это итоговая цель», — добавила Мария Чахрур, руководитель работы.
