Исследователи из Института Вейцмана совместно с коллегами из Лондонского Университета Королевы Марии и Еврейского университета в Иерусалиме раскрыли механизм действия главного переключателя голода в мозге: рецептора меланокортина 4, или сокращенно рецептора MC4. Они также выяснили, как этот переключатель активируется сетмеланотидом — препаратом, недавно одобренным для лечения тяжелого ожирения, вызванного определенными генетическими изменениями. Подробности работы опубликованы в журнале Science.
Рецептор MC4 присутствует в гипоталамусе, в кластере нейронов, которые определяют энергетический баланс, обрабатывая метаболические сигналы. Когда он «включен», то посылает команды, которые заставляют нас чувствовать себя сытыми. Благодаря этому с точки зрения мозга наше состояние по умолчанию — насыщение. Когда уровень энергии падает, гипоталамический кластер производит гормон «время есть». Он инактивирует рецептор MC4 и заставляет чувствовать голод.
После еды выделяется второй гормон — «я сыт». Он связывается с тем же самым активным участком на MC4, заменяя гормон голода. Рецептор снова включается, заставляя нас чувствовать насыщение. Мутации, которые инактивируют рецептор, вызывают постоянное чувство голода.
Рецептор меланокортина 4— главная мишень препаратов против ожирения, таких как сетмеланотид. Его включение может контролировать голод, минуя другие энергетические сигналы. Но до сих пор было неизвестно, как именно работает этот «переключатель». Новое исследование началось с изучения семьи, где по меньшей мере восемь человек страдали от постоянного чувства голода и ожирения. Оказалось, их состояние связано с единственной мутацией, которая влияла на рецептор MC4.
Ученые взяли анализы пациентов и выделили из клеточных мембран в образцах большое количество чистого рецептора MC4. Далее они позволили ему связываться с сетмеланотидом и определили его трехмерную структуру с помощью криогенной электронной микроскопии. Структура показала, что сетмеланотид активирует MC4, непосредственно воздействуя на молекулярный переключатель, который сигнализирует о сытости. Также оказалось, что ионы кальция усиливают связывание препарата с рецептором и помогают почувствовать насыщение.
Кроме того, введение препарата вызывало структурные изменения в рецепторе. По-видимому, они инициируют сигналы внутри нейронов, которые приводят к ощущению полноты. Наконец, ученые выявили главные отличия MC4 от аналогичных рецепторов в том же семействе. Это позволит разработать препараты, которые будут связываться только с MC4, и избежать побочных эффектов.
